Trattamento con globulina anti-timociti per i pazienti con diabete di tipo 1 di recente insorgenza
Il diabete di tipo 1 è il risultato della distruzione delle cellule beta mediata dalle cellule T.
Risultati di studi preclinici e di studi clinici pilota suggeriscono che la globulina anti-timociti ( ATG ) potrebbe essere efficace nel ridurre la risposta autoimmune.
Sono state valutate sicurezza e efficacia di ATG di coniglio nel preservare la funzione delle isole di Langerhans tra i pazienti con diabete di tipo 1 di recente insorgenza.
Sono stati riportati i risultati a 12 mesi.
Per lo studio di fase 2, randomizzato, controllato con placebo, sono stati arruolati pazienti con diabete di tipo 1 di recente insorgenza, età compresa tra 12 e 35 anni, e con un picco di peptide C uguale o superiore a 0.4 nM nel test di tolleranza a pasto misto da 11 Centri negli Stati Uniti.
I pazienti sono stati assegnati in maniera casuale e in un rapporto 2:1, e con stratificazione per Centro a ricevere 6.5 mg/kg di ATG oppure placebo in un ciclo di 4 giorni.
Tutti i partecipanti non erano a conoscenza del gruppo di trattamento e sono stati inizialmente gestiti da un gruppo che conosceva i trattamenti e che ha gestito tutti gli aspetti dello studio fino al mese 3.
In seguito, per mantenere il disegno in cieco per la gestione del diabete, i partecipanti sono stati gestiti per la malattia da un medico, un infermiere non-a-conoscenza del trattamento.
L’endpoint primario era il cambiamento aggiustato in base ai valori basali nell’area sotto la curva a 2 ore per la risposta del peptide C a test di tolleranza a pasto misto rispetto al basale a 12 mesi.
Le analisi sono state condotte per intention-to-treat.
Sono riportati i risultati di una analisi intermedia pianificata di uno studio che avrà un follow-up di 24 mesi.
Nel periodo 2007-2011, 154 individui sono stati sottoposti a screening e assegnati in maniera casuale ad ATG ( n=38 ) oppure a placebo ( n=20 ).
Non sono state registrate differenze tra i gruppi nell’endpoint primario: i partecipanti nel gruppo ATG hanno mostrato un cambiamento medio nell’area sotto la curva per il peptide C di -0.195 pmol/mL e quelli nel gruppo placebo un cambiamento medio di -0.239 pmol/mL ( p=0.591 ).
Tutti i soggetti del gruppo ATG a parte 1 hanno mostrato sindrome da rilascio di citochine e malattia da siero, associata a un aumento transitorio nella interleuchina-6 ( IL-6 ) e nelle proteine di fase acuta.
La deplezione acuta delle cellule T si è manifestata nel gruppo ATG, con lenta ricostituzione in 12 mesi.
Tuttavia, le cellule T effettrici della memoria non sono state deplete, e il rapporto tra cellule T della memoria, regolatrici ed effettrici, è diminuito nei primi 6 mesi e si è in seguito stabilizzato.
I pazienti trattati con ATG sono andati incontro a 159 eventi avversi di grado 3-4, molti dei quali associati a deplezione delle cellule T, rispetto a 13 nel gruppo placebo, ma non sono emerse differenze tra i gruppi nella incidenza di malattie infettive.
In conclusione, questi risultati suggeriscono che un breve ciclo di globulina antitimociti non permette di preservare la funzione delle cellule beta dopo 1 anno nei pazienti con diabete di tipo 1 di nuova insorgenza.
La deplezione generalizzata delle cellule T in assenza di una deplezione specifica delle cellule T effettrici della memoria e la preservazione delle cellule T regolatrici risulta essere un trattamento inefficace per il diabete di tipo 1. ( Xagena2013 )
Gitelman SE et al, The Lancet Diabetes & Endocrinology 2013; 1: 306-316
Endo2013 Farma2013